Se trata de una enfermedad genética que responde a las llamadas “enfermedades raras” pues son pocas las personas que la sufren en el mundo. Normalmente, aparece en el período de la infancia y se caracteriza por la destrucción progresiva de la sustancia blanda del cerebro. Por este motivo aparece retraso mental y anormalidades físicas que progresan hasta un desenlace fatal en la mayoría de los casos. Su descubridor fue William Stuart Alexander en 1949 y a partir de este momento se han publicado 500 casos en todo el mundo. La enfermedad se puede manifestar en distintas etapas de la ontogenia de un individuo siendo la etapa infantil la más común y mortal. Los síntomas que padecen estos niños son los de una función motora que se deteriora progresivamente, un retraso mental profundo en la mayoría de los casos, ataques epilépticos, pérdida de los sentidos, vómitos y elevada tensión intracraneal.

La enfermedad de Alexander es primariamente una alteración de los astrocitos, que forman parte de las células de soporte de las neuronas (neuroglía). Entre los astrocitos, los más comunes en la sustancia blanca son los de tipo fibroso. Estos últimos se caracterizan porque en su citoesqueleto contienen un filamento intermedio, la ya mencionada PAFG, que al mutar construye una estructura proteica defectuosa. Esta se almacena junto con la ubiquitina y otras dos proteínas de shock térmico, las ya conocidas fibras de Rosenthal. Se pueden localizar en todo el sistema central, tanto en el cerebro como en la médula espinal, pero en especial en la vecindad de los vasos sanguíneos de la superficie del cerebro. Las imágenes por microscopía electrónica muestran un vínculo estrecho entre las fibras de Rosenthal y los filamentos intermedios. Además existe desmielinización histológicamentehablando en los afectados tardíos, o ausencia de mielinización en los niños. Se encuentran afectadas igualmente las fibras sensoriales y las motoras. En la aparición temprana con macrocefalia es común la degeneración de la sustancia blanca y a veces se acompaña también de hidrocefalia.

Sin embargo, las áreas desmielinizadas no coinciden con la distribución de las fibras de Rosenthal, por ello parece que la desmielinización y la aparición de fibras parecen ser manifestaciones independientes de la enfermedad. No obstante se asume que la desmielinización se produce por la degeneración final de los astrocitos.

La enfermedad tiene varias formas que difieren en su cuadro clínico y en la edad de aparición, teniendo todas ellas el rasgo distintivo de la degeneración fibrinoide de los astrocitos con fibras de Rosenthal. Desde 1976 se reconocen tres formas de la enfermedad: Infantil, Juvenil y Adulta

Se considera que la presencia de al menos 4 de los siguientes criterios dan un resultado diagnóstico positivo:

1. Presencia de anormalidades extensas en la materia blanca con una preponderancia frontal o bien en cuanto a la extensión de estas anormalidades, en el grado de abultamiento, en el grado de cambio de señal o en el de pérdida de tejido (por atrofia o degeneración cística).
2. Presencia de un borde periventricular de descenso de intensidad de señal en las imágenes potenciadas en T2 y elevación de la intensidad en imágenes potenciadas en T1.
3. Anormalidades en los ganglios basales y tálamos, consistentes en una elevación en la intensidad de la señal y abultamiento o en atrofia y aumento o descenso de la intensidad de la señal en imágenes potenciadas en T2.
4. Anormalidades en el tronco encefálico, en particular incluyendo el cerebro medio y la médula.
5. Aumento de contraste que implica uno o más de las siguientes estructuras: borde ventricular, cerco de tejido periventricular, sustancia blanca de los lóbulos frontales, quiasma óptico, fórnix, ganglios basales, tálamo, núcleo dentado y estructuras troncoencefálicas.